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Cell子刊發(fā)現(xiàn)延緩干細(xì)胞衰老的秘密,透析胎牛血清助力新藥研發(fā)

更新時(shí)間:2021-04-01  |  點(diǎn)擊率:912
在以細(xì)胞為平臺(tái)的新藥篩選中,透析胎牛血清不含各種小分子,可用于細(xì)胞的培養(yǎng)和避免外源小分子的干擾。最近,中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所和中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所的團(tuán)隊(duì)在 《Cell Research 》在線發(fā)表題為 Stabilization of heterochromatin by CLOCK promotes stem cell rejuvenation and cartilage regeneration 的研究論文。研究發(fā)現(xiàn),核心節(jié)律蛋白 CLOCK 可延緩干細(xì)胞衰老并促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨再生。

生物鐘作為機(jī)體的的生物計(jì)時(shí)系統(tǒng),負(fù)責(zé)將哺乳動(dòng)物的生理和行為周期與外界的晝夜節(jié)律同步,從而維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。干細(xì)胞老化是機(jī)體衰老和退行性疾病的重要標(biāo)志。

近年來(lái)的研究表明,生物鐘與衰老過(guò)程密切相關(guān)。但是,衰老是如何影響生物鐘?核心節(jié)律蛋白又是如何調(diào)節(jié)衰老過(guò)程?這些問(wèn)題仍尚不明確。

CLOCK是哺乳動(dòng)物生物鐘的核心組成成分,可調(diào)節(jié)生物鐘相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。CLOCK單核苷酸多態(tài)性與肥胖、糖尿病、阿爾茨海默病等有關(guān)。既往研究表明,CLOCK敲除小鼠壽命縮短,并伴有白內(nèi)障、皮炎等衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。然而,CLOCK調(diào)節(jié)衰老的具體分子機(jī)制和靶點(diǎn)尚不明確。

研究人員發(fā)現(xiàn),在老化的人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞(hMSC)中,CLOCK的表達(dá)降低,提示CLOCK可能參與調(diào)節(jié)hMSC衰老過(guò)程。此外, CLOCK缺陷的hMSC中晝夜節(jié)律激活受損,并出現(xiàn)加速衰老的表型;將CLOCK重新回輸?shù)紺LOCK缺陷的 hMSC中,可以恢復(fù)其晝夜節(jié)律異常,逆轉(zhuǎn)hMSC衰老。

 

CLOCK缺陷的hMSCs呈現(xiàn)出加速衰老的表型

隨后,研究人員利用HEK293T細(xì)胞研究CLOCK缺失加速hMSC衰老的分子機(jī)制。有趣的是,在CLOCK蛋白復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)了異染色質(zhì)相關(guān)蛋白KAP1。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HEK293T細(xì)胞和hMSCs中CLOCK與異染色質(zhì)相關(guān)蛋白之間存在相互作用。近一步的研究表明,CLOCK是hMSC的異染色質(zhì)穩(wěn)定劑,通過(guò)與核膜和異染色質(zhì)相互作用來(lái)調(diào)節(jié)hMSC的衰老

 

CLOCK與核纖層蛋白和異染色質(zhì)相關(guān)蛋白KAP1形成復(fù)合物

最后,研究人員發(fā)現(xiàn),在老齡化小鼠關(guān)節(jié)中CLOCK表達(dá)降低。將編碼CLOCK的慢病毒注射到小鼠的膝關(guān)節(jié)腔中,可降低膝關(guān)節(jié)中衰老細(xì)胞的比例,緩解與衰老相關(guān)的關(guān)節(jié)炎癥并刺激軟骨發(fā)育,最終改善運(yùn)動(dòng)能力

 

CLOCK基因療法可緩解與衰老相關(guān)的骨關(guān)節(jié)炎

該研究*揭示了核心節(jié)律蛋白 CLOCK 調(diào)控人干細(xì)胞衰老的新功能與新機(jī)制。使用CLOCK慢病毒載體進(jìn)行基因治療可賦予衰老的干細(xì)胞“年輕”的活力,并促進(jìn)軟骨再生,最終減輕關(guān)節(jié)的老化。這一研究為緩解甚至逆轉(zhuǎn)人類(lèi)衰老、防治衰老相關(guān)退行性疾病提供了新的思路和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

據(jù)悉,中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生梁楚倩和劉尊鵬、以及宋默識(shí)研究員為文章并列作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員和曲靜研究員、以及中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。

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來(lái)源:生物探索

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