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研究發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默癥關(guān)鍵因子,德國MB支原體檢測試劑盒助力科研

更新時(shí)間:2023-07-30  |  點(diǎn)擊率:638

生物藥(Biologics)是指由生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物,通常是利用活細(xì)胞或生物體來合成的藥物,如蛋白質(zhì)、抗體和疫苗等。在阿爾茨海默癥的治療中,生物藥可能被用于嘗試減緩疾病的進(jìn)展或緩解癥狀??蒲腥藛T希望通過生物藥,嘗試減緩阿爾茲海默癥的進(jìn)展或緩解癥狀。生物藥的發(fā)展,離不開支原體檢測項(xiàng)目。德國MB支原體qPCR檢測試劑盒,方便快捷,高靈敏度,通過藥典方法學(xué)驗(yàn)證。

 

Tauopathies包括阿爾茨海默病(AD),是常見的癡呆癥形式,以及其他20多種神經(jīng)退行性疾病。這些疾病的病理定義是細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nft),由微管相關(guān)蛋白tau的過度磷酸化和絲狀形式組成。tau編碼基因MAPT的突變導(dǎo)致了tau病的一個可遺傳子集。然而,tau如何從可溶性單體轉(zhuǎn)化為不溶性纖維聚集體仍然是個謎。這一顯著的知識差距阻礙了針對這一大群疾病的基于機(jī)制的治療方法的發(fā)展。

 

基本原理:

在散發(fā)性和遺傳性tau病中,tau聚集體的積累都是以年齡依賴的方式發(fā)生的,這表明細(xì)胞因子可能在生命早期起作用,抑制tau錯誤折疊和聚集。所有生命體都依賴蛋白質(zhì)質(zhì)量控制(PQC)系統(tǒng)來去除有缺陷或多余的正常蛋白質(zhì),防止蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集,并溶解先前存在的蛋白質(zhì)聚集體。最近的研究表明,僅在后生動物中發(fā)現(xiàn)的trpartite motif (TRIM)蛋白可能在這些高度復(fù)雜的生命形式中參與PQC的多個方面。在這里,我們研究了TRIM系統(tǒng),以尋找其在Tauopathies發(fā)病機(jī)制中的潛在作用,研究其潛在機(jī)制,并測試其作為治療劑的潛在效用。

 

結(jié)果:

研究人員檢查了70多個人類TRIMs,觀察到TRIM10、TRIM55,尤其是TRIM11表現(xiàn)出很強(qiáng)的去除疾病相關(guān)tau突變體形成的聚集體的能力。對23AD患者和14名年齡和性別匹配的對照組的死后腦組織中這三種TRIMs的分析顯示,與對照組相比,AD患者大腦中的TRIM11蛋白水平(而不是mRNA)顯著降低,而TRIM10TRIM55 mRNA和蛋白水平保持不變。

從機(jī)制上講,TRIM11有三個與tau相關(guān)的活性。首先,它介導(dǎo)突變tau蛋白和過量正常tau蛋白的周轉(zhuǎn)。它通過與tau蛋白結(jié)合,特別是突變變體或過度磷酸化的物種,并促進(jìn)其sumo化,導(dǎo)致其蛋白酶體降解來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。因此,TRIM11代表了tau和蛋白酶體之間的關(guān)鍵聯(lián)系。其次,TRIM11作為tau蛋白的分子伴侶,防止tau蛋白錯誤折疊和聚集。第三,TRIM11是一種分解tau蛋白的酶,可以溶解先前存在的tau蛋白沉積物,包括頑固性纖維聚集體。TRIM11伴侶和分解酶活性不依賴于ATP,即使在低亞化學(xué)計(jì)量TRIM11/tau比下也能有效地運(yùn)作。

在各種細(xì)胞模型中,TRIM11可以防止細(xì)胞內(nèi)tau的自發(fā)和種子聚集,使tau保持其功能可溶性形式。在培養(yǎng)的原代神經(jīng)元中,內(nèi)源性TRIM11的下調(diào)會損害神經(jīng)元的活力,而TRIM11表達(dá)的增加則會促進(jìn)神經(jīng)元的活力以及突觸前和突觸后點(diǎn)的形成。因此,TRIM11是一種重要的神經(jīng)保護(hù)因子。

為了研究TRIM11在哺乳動物大腦中的作用并評估其治療潛力,研究人員使用了多種tau病小鼠模型,包括表達(dá)常見tau突變體P301LPS19小鼠;PS19小鼠注射預(yù)先形成的tau原纖維可加重疾病表型;3×Tg-AD小鼠,它們表達(dá)tau P301L和兩種ad相關(guān)蛋白(淀粉樣蛋白前體蛋白和早老素1)的家族突變。TRIM11通過腺相關(guān)病毒(AAV)載體局部遞送到海馬,或通過腦脊液在大腦中整體遞送。在這些模型中,TRIM11抑制tau病理和神經(jīng)炎癥,并改善認(rèn)知和運(yùn)動能力。相關(guān)研究發(fā)表在《Science》,文章標(biāo)題為:“TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease"。

 

這些數(shù)據(jù)表明TRIM11在預(yù)防Tauopathies中起重要作用,其下調(diào)可能有助于這些疾病的發(fā)病機(jī)制。我們的研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了一種有效的、具有后生動物特異性的PQC系統(tǒng),該系統(tǒng)具有獨(dú)立的組件,可以使用不同于規(guī)范的、依賴atpPQC系統(tǒng)的機(jī)制執(zhí)行多種任務(wù)??紤]到TRIM11的表達(dá)似乎受到高度調(diào)控,通過小分子上調(diào)其表達(dá)可能是可行的。此外,我們的研究結(jié)果為TRIM11基因本身作為治療劑的概念提供了證明,增強(qiáng)了PQC能力,從而解決了各種神經(jīng)退行性Tauopathies病的根本原因。


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